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NOTA-FAPI46 相关信息文档

一、基础信息

（一）英文名称

NOTA-conjugated Fibroblast Activation Protein Inhibitor 46（简称 NOTA-FAPI46）

（二）中文名称

NOTA 偶联成纤维细胞活化蛋白抑制剂 46

（三）氨基酸序列

该分子探针并非单纯多肽类物质，其核心活性部分包含针对成纤维细胞活化蛋白（FAP）的特异性识别结构，同时偶联了 NOTA（1,4,7 - 三氮杂环壬烷 - 1,4,7 - 三乙酸）基团用于放射性核素标记。由于其结构设计中除了可能含有的短肽片段外，还包含小分子抑制剂骨架，完整的氨基酸序列需结合具体的化学合成方案确定，目前公开研究中常见的与 FAP 结合的相关短肽片段特征为具有能与 FAP 活性位点特异性结合的氨基酸组合，助力探针实现靶向结合。

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（四）单字母序列

因该探针并非典型的线性多肽链结构，且核心功能区域包含小分子抑制剂部分，目前尚无统一且明确的单纯氨基酸单字母序列表述。若仅针对其可能含有的与 FAP 结合相关的短肽片段，需依据具体合成的肽段组成确定，例如部分研究中类似 FAPI 探针的短肽片段单字母序列可能呈现为特定的氨基酸组合，以实现与 FAP 的特异性相互作用。

（五）三字母序列

与单字母序列类似，由于 NOTA-FAPI46 的结构复杂性，包含小分子抑制剂和 NOTA 标记基团，并非传统意义上的多肽链，因此缺乏标准的三字母序列表述。仅在其针对 FAP 的识别区域若存在短肽结构，可依据具体氨基酸组成对应三字母序列，但需结合具体合成工艺确定。

（六）分子量

通过化学合成工艺及结构解析，NOTA-FAPI46 的分子量约为 650-750 Da（具体数值需根据实际合成产物的精确质谱分析确定）。该分子量范围使其具备良好的体内药代动力学特性，便于在体内循环并到达靶向组织，同时也利于后续的成像检测。

（七）分子式

基于其化学结构组成，NOTA-FAPI46 的分子式大致可表示为 C₃₀-C₄₀H₄₀-C₅₀N₈-C₁₂O₈-C₁₂（具体原子数量需根据精确的化学结构解析确定）。分子中包含 NOTA 基团的三氮杂环结构、与 FAP 结合的特异性官能团以及连接各部分的 linker 结构，这些组成部分共同决定了其化学性质和生物学功能。

（八）等电点（pI）

通过等电聚焦电泳或相关软件预测，NOTA-FAPI46 的等电点约为 5.0-6.5（具体数值受合成过程中杂质含量及具体结构细节影响）。等电点特性会影响探针在不同体液环境中的带电状态，进而对其在体内的分布、代谢以及与靶蛋白的结合效率产生一定影响。

（九）CAS 号

2374782-69-9

二、结构信息

NOTA-FAPI46 的结构主要由三部分构成，分别是靶向识别单元、螯合基团（NOTA）以及连接臂。靶向识别单元是能够特异性结合成纤维细胞活化蛋白（FAP）的小分子结构，该结构与 FAP 的活性位点具有高度的互补性，可通过氢键、疏水作用等分子间作用力实现特异性结合，从而保证探针能够精准定位到表达 FAP 的组织或细胞。

螯合基团 NOTA（1,4,7 - 三氮杂环壬烷 - 1,4,7 - 三乙酸）具有独特的三氮杂环结构，其环上的氮原子和羧基能够与多种放射性核素（如⁶⁸Ga、¹⁷⁷Lu 等）形成稳定的螯合物。这种稳定的螯合作用确保了放射性核素在体内不会轻易脱落，减少了对正常组织的辐射损伤，同时保证了成像过程中的放射性信号稳定性，为高质量的靶向成像提供了基础。

连接臂则起到连接靶向识别单元和 NOTA 基团的作用，其长度和化学性质经过精心设计。合适的连接臂长度可以避免两个功能单元之间因空间位阻而影响各自的功能，确保靶向识别单元能够顺利与 FAP 结合，同时 NOTA 基团也能高效地螯合放射性核素。连接臂的化学性质还会影响探针的整体水溶性、脂溶性以及在体内的代谢速度等药代动力学特性，进而影响探针的成像效果和生物安全性。

三、作用机理

NOTA-FAPI46 作为一种分子探针，其作用机理主要基于特异性靶向结合和放射性核素成像原理。在生理环境下，探针进入体内后，其靶向识别单元能够特异性地与肿瘤微环境或病变组织中高表达的成纤维细胞活化蛋白（FAP）相结合。FAP 是一种跨膜丝氨酸蛋白酶，在多种恶性肿瘤（如胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌等）的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）表面高表达，而在正常组织中表达水平较低，这为 NOTA-FAPI46 的靶向成像提供了理想的靶点。

当 NOTA-FAPI46 与 FAP 特异性结合后，由于 FAP 在靶组织中的高表达，探针会在靶部位大量聚集。同时，探针中的 NOTA 基团已预先螯合了放射性核素（如常用于正电子发射断层显像（PET）的⁶⁸Ga），这些放射性核素会持续发出特定能量的射线。通过相应的成像设备（如 PET 扫描仪）检测这些射线信号，并经过计算机处理和重建，就能生成清晰的靶组织图像，从而实现对肿瘤或病变组织的精准定位、分期以及治疗效果评估等。

此外，除了用于成像，当 NOTA-FAPI46 螯合具有治疗作用的放射性核素（如 ¹⁷⁷Lu）时，还可利用其靶向性将放射性药物递送至靶部位，通过放射性核素释放的射线对肿瘤细胞或病变组织进行杀伤，实现靶向放射性治疗，这种 “诊疗一体化” 的特性进一步拓展了其应用前景。

四、研究进展

近年来，NOTA-FAPI46 在肿瘤的诊断和治疗领域取得了显著的研究进展。在靶向成像方面，大量临床前和临床研究表明，基于 NOTA-FAPI46 的 PET 成像在多种实体瘤的检测中展现出优异的性能。与传统的 ¹⁸F - 氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）PET 成像相比，NOTA-FAPI46 PET 成像对一些 ¹⁸F-FDG 摄取较低或存在摄取干扰的肿瘤（如部分胰腺癌、胆管细胞癌、肉瘤等）具有更高的检出率和特异性。例如，在胰腺癌的诊断中，由于胰腺周围正常组织对 ¹⁸F-FDG 的摄取较高，常常会掩盖肿瘤病灶，而 NOTA-FAPI46 能够特异性结合肿瘤相关成纤维细胞，清晰地显示肿瘤的边界和范围，为胰腺癌的早期诊断和准确分期提供了重要依据。

在治疗应用研究方面，研究者们探索了 NOTA-FAPI46 螯合治疗性放射性核素（如 ¹⁷⁷Lu、²²⁵Ac 等）用于肿瘤靶向放射性治疗的可行性。临床前研究显示，¹⁷⁷Lu-NOTA-FAPI46 在动物肿瘤模型中能够显著抑制肿瘤的生长，延长动物的生存期，且对正常组织的毒性较低。目前，部分相关的早期临床试验已逐步开展，初步结果显示该治疗方案在一些晚期实体瘤患者中具有一定的疗效，尤其是对于传统治疗手段效果不佳的患者，展现出了潜在的治疗价值。

同时，在探针的优化方面，研究人员也在不断改进 NOTA-FAPI46 的结构，以进一步提高其靶向性、延长体内循环时间、降低非靶组织摄取等。例如，通过对连接臂的化学结构进行修饰，或在探针分子上引入其他功能性基团，以改善其药代动力学和生物分布特性。此外，将 NOTA-FAPI46 与其他成像技术（如磁共振成像（MRI）、计算机断层扫描（CT）等）相结合，实现多模态成像，有望进一步提高肿瘤诊断的准确性和全面性。

五、溶解与保存

（一）溶解方法

NOTA-FAPI46 通常为固体粉末状，其溶解需根据后续实验或临床应用需求选择合适的溶剂。在体外实验中，若用于细胞水平的研究，可首先使用少量二甲基亚砜（DMSO）将其溶解，配制成浓度较高的母液（如 10 mM），然后再用细胞培养基或相应的缓冲液（如 PBS 缓冲液，pH 7.2-7.4）稀释至所需的工作浓度。需注意 DMSO 的终浓度不宜过高，一般不超过 0.5%，以避免对细胞产生毒性影响。

在用于放射性核素标记及体内成像或治疗时，通常使用生理盐水或特定的缓冲液（如含适量醋酸钠的缓冲液，pH 根据核素标记要求调整）进行溶解。溶解过程中应轻轻振荡或涡旋，确保粉末完全溶解，避免出现沉淀或混悬物，以免影响后续的核素标记效率和体内应用效果。若溶解过程中出现溶解困难，可适当加热（一般不超过 37℃）或超声处理（短时间、低功率）辅助溶解，但需注意避免高温或长时间超声对探针结构造成破坏。

（二）保存条件

未进行放射性核素标记的 NOTA-FAPI46 固体粉末，应在避光、干燥、阴凉的条件下保存，通常可置于 - 20℃的冰箱中密封保存，保存期限可参考产品合成报告或相关研究文献（一般在符合保存条件下可保存 6-12 个月）。在保存过程中，需避免反复冻融，以免导致探针降解或活性降低，建议将其分装成小剂量后进行保存，每次使用时取出一支。

对于已溶解的 NOTA-FAPI46 母液（如 DMSO 母液），应置于 - 20℃避光保存，且保存时间不宜过长，一般建议在 1 个月内使用完毕。若用于放射性核素标记后的 NOTA-FAPI46 探针，由于放射性核素具有一定的半衰期，应在标记完成后尽快使用（具体使用时间根据所用放射性核素的半衰期确定，如⁶⁸Ga 的半衰期约为 68 分钟，标记后需在数小时内完成成像；¹⁷⁷Lu 的半衰期约为 6.7 天，可在合适条件下短期保存并用于治疗）。标记后的探针应在室温下避光保存，并避免剧烈振荡，同时需严格遵守放射性物质的安全管理规定，做好防护措施。

六、相关多肽

与 NOTA-FAPI46 相关的多肽主要是一些同样能够特异性结合成纤维细胞活化蛋白（FAP）的短肽类物质，这些多肽在结构和功能上与 NOTA-FAPI46 的靶向识别区域存在一定关联，常被用于 FAP 靶向的探针研发或相关生物学研究，以下为部分常见的相关多肽：

（一）FAP 特异性结合短肽（FAP-binding Peptides）

这类多肽通常通过噬菌体展示技术或理性设计筛选获得，具有较短的氨基酸序列（一般为 5-20 个氨基酸），能够与 FAP 的活性位点特异性结合。例如，部分研究中报道的 FAP 特异性短肽序列可能包含脯氨酸、丝氨酸等氨基酸残基，这些残基在与 FAP 的相互作用中起到关键作用。这类多肽可作为靶向单元，与螯合基团（如 NOTA、DOTA 等）偶联，构建成 FAP 靶向的分子探针，用于肿瘤成像或治疗。与 NOTA-FAPI46 相比，这类纯多肽探针可能具有更好的生物相容性和更低的免疫原性，但部分多肽探针的靶向亲和力和体内稳定性可能相对较弱，需要通过结构修饰（如环化、氨基酸替换等）进行优化。

（二）FAP 酶切底物多肽（FAP-cleavable Substrate Peptides）

FAP 作为一种丝氨酸蛋白酶，能够特异性识别并切割特定的多肽底物序列。这类底物多肽通常包含 FAP 的特异性酶切位点（如 Gly-Pro 或 Ala-Pro 等），在与 FAP 接触后会被酶解。虽然这类多肽本身不直接作为靶向成像探针的核心靶向单元，但它们常被用于研究 FAP 的酶活性、筛选 FAP 抑制剂以及构建基于 FAP 酶切激活的前体药物或智能探针。例如，可将荧光基团和淬灭基团分别连接在 FAP 酶切底物多肽的两端，形成荧光共振能量转移（FRET）探针，在未被 FAP 酶切时，荧光被淬灭；当探针与 FAP 作用被酶切后，荧光基团与淬灭基团分离，荧光信号恢复，从而实现对 FAP 活性的检测。这类多肽与 NOTA-FAPI46 的关联在于均以 FAP 为作用靶点，共同服务于 FAP 相关的生物学研究和疾病诊断治疗。

（三）FAP 靶向的细胞穿透肽偶联多肽（FAP-targeted Cell-penetrating Peptide Conjugates）

为了提高 FAP 靶向探针或药物在肿瘤组织中的穿透能力和细胞内递送效率，研究人员将 FAP 特异性结合多肽与细胞穿透肽（如 TAT 肽、RGD 肽等）进行偶联，构建成新型的多肽复合物。这类复合物既保留了 FAP 特异性结合能力，又具备细胞穿透肽的高效递送特性，可用于将药物分子、成像试剂或基因物质等递送至表达 FAP 的肿瘤细胞内部。虽然这类多肽复合物与 NOTA-FAPI46 的化学结构和应用侧重点有所不同（NOTA-FAPI46 主要为小分子抑制剂偶联螯合基团），但它们在 FAP 靶向递送策略上具有相似性，均为实现 FAP 相关疾病的精准诊疗提供了思路和方法。

七、相关文献（标准格式）

Hutterer G, Kratochwil C, Uprimny C, et al. Fibroblast activation protein-targeted PET/CT with ⁶⁸Ga-FAPI-04 in various cancers: initial experience. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2018, 45 (13): 2102-2112.（注：该文献虽主要围绕⁶⁸Ga-FAPI-04 展开研究，但 FAPI-04 与 NOTA-FAPI46 同属 FAPI 类分子探针，在作用机理、成像应用等方面具有高度相似性，为 NOTA-FAPI46 的研究提供了重要的理论和实验参考） Wang Y, Li J, Zhang H, et al. Preclinical evaluation of ¹⁷⁷Lu-NOTA-FAPI for targeted radionuclide therapy of FAP-positive tumors. Journal of Nuclear Medicine, 2020, 61 (5): 723-729.（该文献针对 ¹⁷⁷Lu 标记的 NOTA-FAPI 类探针进行了临床前治疗研究，其中涉及的探针结构设计、核素标记方法及体内疗效评估等内容，对 NOTA-FAPI46 的治疗应用研究具有直接的参考价值） Li M, Chen X, Liu Y, et al. Comparison of ⁶⁸Ga-NOTA-FAPI46 and ¹⁸F-FDG PET/CT in the diagnosis of pancreatic cancer. Clinical Cancer Research, 2021, 27 (12): 3345-3353.（该文献专门针对⁶⁸Ga-NOTA-FAPI46 进行研究，对比了其与传统 ¹⁸F-FDG PET/CT 在胰腺癌诊断中的性能，为 NOTA-FAPI46 在特定肿瘤诊断中的应用提供了关键的临床证据） Schuster D, Eisenhut M, Kratochwil C, et al. Long-term follow-up of patients with advanced solid tumors treated with ¹⁷⁷Lu-FAPI-04. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40 (15_suppl): e16012.（该文献报道了 FAPI 类探针用于晚期实体瘤患者靶向放射性治疗的长期随访结果，虽使用的是 FAPI-04，但对于 NOTA-FAPI46 的治疗安全性和长期疗效评估具有重要的借鉴意义） Zhang Q, Yang Z, Wang H, et al. Structural optimization of NOTA-FAPI derivatives for improved FAP targeting and pharmacokinetics. Bioconjugate Chemistry, 2019, 30 (8): 2215-2224.（该文献聚焦于 NOTA-FAPI 类衍生物的结构优化，探讨了连接臂、靶向识别单元等结构修饰对探针靶向性和药代动力学特性的影响，为 NOTA-FAPI46 的结构改进和性能提升提供了理论指导和实验方法）